Yazar "Ayhan, Esra" seçeneğine göre listele

Listeleniyor 1 - 1 / 1
  • Küçük Resim
    Öğe
    PANC-1 ve BxPC3 pankreas kanser hücre hatlarında juglonun mitokondrial fisyon ve füzyon mekanizmaları üzerine etkileri
    (Selçuk Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, 2025) Ayhan, Esra; Arıkoğlu, Hilal
    Pankreas kanseri, dünya genelinde en ölümcül kanser türlerinden biri olup, erken evrede tanı konulamaması ve agresif biyolojik davranışı nedeniyle kötü bir prognoza sahiptir. Dünya genelinde kansere bağlı ölümler arasında 7. sırada yer almakta olan pankreas kanserinde 5 yıllık sağkalım oranı %10'dur. Ülkemizde de pankreas kanseri insidansı dünya genelindeki oranlara paralel olarak artış göstermektedir. Ekzokrin bezlerde ortaya çıkan pankreas duktal adenokarsinomu (PDAK), en yaygın pankreas kanseri türüdür ve vakaların yaklaşık %90'ını oluşturur. Kanser Genom Atlas verilerine göre, PDAK pankreas kanserlerinin yaklaşık %90'ında KRAS sürücü mutasyonu bulunmaktadır. Pankreas kanseri, erken evrelerinde asemptomatik olduğundan çoğu vaka ileri evreye erişinceye kadar teşhis edilememektedir. Tanının genellikle metastaz aşamasında konulması cerrahi tedaviyi sınırlamakta ve sıklıkla mevcut kemoterapi/radyoterapiye karşı direnç gelişiminin olması sağkalım oranını düşürmektedir. Bu nedenlerle oldukça agresif seyreden pankreas kanseriyle mücadelede kemoterapötik ajanlara ihtiyaç vardır. Juglon, ceviz ağaçlarının taze olgun meyve kabuğunda, köklerinde ve yapraklarında bulunan bir tür naftokinondur. Juglonun çeşitli kanser hücre hatlarında sitotoksik ve apoptotik etkisi gösterilmiş, daha önceki araştırmalarda PANC-1 ve BxPC3 insan pankreas kanseri hücre hatlarında bu etkilerinin yanı sıra anti-invaziv ve anti-metastatik etki gösterdiği ortaya konulmuştur. Son çalışmalarımızda Juglonun mitokondrial biyogenezini düzenleyen sinyal yolakları üzerine etki gösterdiğine dair elde ettiğimiz bulgular ışığında bu tez çalışmasında Juglonun mitokondrial biyogenez süreci üzerine etkilerini araştırmayı hedefledik. Mitokondrial biyogenez, füzyon-fisyon döngüleri arasında devam eden yaşamsal bir mekanizmadır. Kanser hücrelerinde bu dengenin genellikle fisyon yönünde kayma gösterdiği ve fragmente mitokondrilerin hücre proliferasyonunu teşvik ettiği düşünülmektedir. Bu nedenle fisyon inhibisyonunun önemli bir terapötik yaklaşım olduğu kanısına varılmıştır. Çalışmamızda Juglonun PANC-1 ve BxPC3 pankreas kanseri hücrelerinde, biyogenezin anahtar düzenleyicisi olan PGC1α ,füzyon ve fisyonun temel düzenleyicileri MFN1, MFN2 ile DRP1 üzerine etkilerinin araştırılması amaçlandı. Hücreler uygun besiyerlerinde 370C'de %5CO2 ortamında kültüre edildi. Sitotoksisite analiz sonuçları dikkate alınarak Juglon uygulama dozları 5µM, 10µM, 15µM ve 20µM olacak şekilde belirlendi. Hedef genlerin ifadeleri qPCR yöntemi ile analiz edildi ve sonuçlar 2-ΔΔCt metodu ile değerlendirildi. Çalışmamızda PCG1α gen ifadesinin 5µM, 10µM, 15µM ve 20µM Juglon uygulamalarında PANC-1 hücre hattında sırasıyla 3,34, 5,51, 3,31 ve 7,12 kat artış, BxPC3 hücrelerinde 5µM, 15µM ve 20µM Juglon uygulamasında sırasıyla 4,41, 4,41 ve 3,65 kat artış gösterdiği tespit edildi. PANC-1 hücrelerinde MFN1 gen ifadesi bakımından 5µM, 10µM, 15µM ve 20µM Juglon uygulaması sonrasında sırasıyla 3,34, 5,51, 3,31 ve 7,12 kat artış görülürken, BxPC3 hücrelerinde önemli düzeyde bir değişiklik tespit edilmedi. MFN2 gen ifadesi bakımından değerlendirildiğinde, PANC-1 hücrelerinde 15µM ve 20µM Juglon uygulamasında 3,64 ve 3,08 kat artış, 10 µM'da 4,46 kat azalış gözlendi. BxPC3 hücrelerinde de MFN2 gen ifadesinde artışlar gözlenmekle beraber anlamlı düzeyde değildi. PANC-1 hücrelerinde DRP1 gen ifade seviyeleri 10µM, 15µM ve 20µM Juglon uygulamalarında sırasıyla 8,82, 4,57 ve 2,35 kat azalış gösterirken, BxPC3 hücrelerinde gen ifade düzeylerinde değişiklik yoktu. Çalışma bulgularımız Juglonun PANC-1 hücrelerinde füzyonu güçlü bir şekilde teşvik ettiğini fisyonu ise baskıladığını göstermektedir. PDAK pankreas kanserinde yaygın olarak KRAS sürücü mutasyonunun varlığı düşünüldüğünde, Juglonun KRAS sürücü mutasyonuna sahip PANC-1 hücre hattında füzyonu aktive edici, fisyonu baskılayıcı etki göstermesi PDAK tedavisinde etkin olarak kullanılabilme potansiyelinin olduğunu göstermektedir. Ayrıca her iki hücre hattında da PGC1α gen ifadesinin Juglon uygulaması sonucu önemli düzeyde artması, Juglonun KRAS bağımsız BxPC3 hücrelerinde mitokondri üzerinde fisyon ve füzyon dışında farklı yollarla etki gösterdiğini düşündürmektedir. Sonuç olarak Juglon pankreas kanserinde mitokondri hedefli terapötik potansiyele sahip görünmekle birlikte bu önemli bulguların daha kapsamlı çalışmalarla teyit edilmesine ihtiyaç vardır.